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肖海华课题组在新型铂类纳米药物治疗耐药性脑胶质瘤方面取得新进展
2021-08-21 | 编辑:lry | 【 】【打印】【关闭

  胶质母细胞瘤(GBM)是成人常见及最致命的脑肿瘤,5年生存率不到10%。虽然化疗药物替莫唑胺(TMZ)可通过甲基化DNA和诱导细胞毒性来提高GBM患者的生存率,但其血脑屏障和耐药性一直影响着治疗效果。TMZ耐药可通过多种机制产生,主要包括获得性的错配修复缺陷和O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)的过度表达。因此,寻找作用机制不同于TMZ的新型抗癌药物,抵抗GBM的耐药性,具有重要意义。铂类化合物(例如第三代铂类抗癌药奥沙利铂和阳离子铂DNA嵌入剂56MESS)显示出强大的抗癌活性,且对DNA-烷基化剂无交叉耐药性。不同于TMZ,奥沙利铂与DNA形成链内和链间交联,难以被MGMT酶修复。此外,奥沙利铂可诱导核糖体的生物合成,并以P53依赖的方式导致细胞死亡。而56MESS可嵌入DNA,扰乱细胞内铁、铜的代谢,抑制含硫氨基酸的生物合成,抑制肿瘤细胞增殖。 

  在国家自然科学基金委、科技部等项目的支持下,化学所高分子物理与化学实验室肖海华研究员课题组自2017年底建组以来,围绕高分子铂类药物开展了系列研究工作,设计合成了肿瘤微环境响应性高分子载体,并利用这些载体包载四价铂形成高分子四价铂纳米药物,通过四价化和高分子包载提高了药物的稳定性,增加了药物的细胞摄取;提出了高分子/药物协同增效机制,解除了细胞毒化机制;开发了高分子载药体系来干扰耐药基因、抑制耐药蛋白、增加链间交联,阻断了 DNA 修复(ACS Nano 2021, 15, 5428–5438ACS Nano 2020, 14, 16984-16996; ACS Nano 2020, 14, 10, 13536–13547Adv. Mater. 2021, 33, 2100599)。

  最近,该课题组与合作者通过设计合成还原响应性高分子聚合物聚(1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐-co-羟乙基二硫化物)-聚乙二醇(poly(CHTA-co-HD)-PEG),包裹奥沙利铂的四价铂前药(OxaPt(IV))以及DNA嵌入剂56MESS等铂类药物,形成多种含铂的纳米药物(NPs)。在细胞水平,通过病人来源的耐药性脑胶质瘤原代细胞(GBM-PDCResistant)和获得性耐药转基因工程脑胶质瘤细胞,研究人员发现了含铂的纳米药物可以逆转TMZ耐药;在动物水平,通过构建病人来源的耐药性脑胶质瘤肿瘤模型(GBM-PDXResistant),进一步结合先进的对流增强给药技术,他们发现含铂的纳米药物可以抑制肿瘤的生长,延长小鼠的生存期,同样逆转了GBMTMZ的耐药。最近的临床试验表明,对流增强递送(convection-enhanced delivery, CED)技术安全地绕过了血脑屏障,并直接将药物递送至靶点脑区域。采用CED技术,药物可以扩散到更宽的区域。全基因组RNA-Seq学分析表明上述含铂纳米药物改变的信号传导和代谢途径均与TMZ存在实质性差异,证实了其作用机理的确不同于TMZ。该工作提供了一种采用还原响应性高分子递送铂药并借助CED给药技术来治疗TMZ耐药的GBM的新方法。相关成果近期发表在Nature Biomedical Engineering期刊上(Nat. Biomed. Eng. 2021, DOI: 10.1038/s41551-021-00728-7),课题组研究生王永恒为本论文第一作者,肖海华研究员和耶鲁大学W. Mark Saltzman为共同通讯作者。 

1  新型铂类纳米药物治疗耐药性脑胶质瘤及其作用机制研究 

 

  高分子物理与化学院重点实验室

                                                   2021821 

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